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每场战斗结束后，身上的每只精灵各有六万五千五百三十六分之三的几率感染口袋妖怪病毒。如果一只精灵已经处于口袋妖怪病毒状态，战斗结束后有三分之一的几率将口袋病毒传染给队伍中与它前后相邻的精灵。从第三世代开始，蛋也一样会被感染口袋妖怪病毒。首次遇到病毒时，口袋妖怪中心的护士会告诉玩家，口袋妖怪病毒是口袋妖怪身上的“微生物”。当第一次出现口袋妖怪病毒状态时，会收到空木博士的电话，博士会告诉玩家口袋妖怪病毒没有副作用，并会逐渐消退。
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